За столетия истории собора среди его служителей было много уважаемых и талантливых пастырей. В ХIХ- нач. ХХ вв. в соборе полагалось иметь одного протоиерея, двух священников, дьякона и трех псаломщиков. Среди настоятелей храма этого периода особый след в истории собора оставил протоиерей Иван Васильевич Казанский.
И. В. Казанский родился в 1852 году в с. Модно Устюженского уезда, был сыном дьякона. В селе Модно, кроме приходского храма, находился Николо-Моденский мужской монастырь. По семейной традиции Иван Васильевич связал свою жизнь с духовным служением. С 1875 по 1879 гг. он учился в Новгородской духовной семинарии, по окончании которой был направлен учителем в сельские школы деревень Кировское и Даниловское. В этой должности «в исполнении своих обязанностей оказался чрезвычайно аккуратным, усердным и добросовестным», за что неоднократно был награжден «из сумм Министерства Народного просвещения».
8 сентября 1897 года преосвященным Варсанофием, епископом Старорусским, И.В. Казанский был рукоположен в священники устюженского собора, а с 1899 по 1904 гг. являлся соборным настоятелем. Одновременно он преподавал Закон Божий в женской гимназии, состоял членом Устюженского отделения Епархиального училищного совета, активно занимался различной общественной и благотворительной деятельностью, а также изучением церковной старины. В 1906 году о. Иоанн издал брошюру краеведа Е. Поливина «Монастыри и церкви в Устюжне Железопольской». Кроме того, о. Иоанн являлся пожизненным членом-сотрудником Императорского православного Палестинского общества. (Это - международная научная и гуманитарная организация, созданная в России в 1882 году, задачами которой являются содействие православному паломничеству на Святую землю, научное палестиноведение, востоковедение и гуманитарное сотрудничество с народами Ближнего Востока).
Известно, что в 1910 году им были проведены в соборе две беседы для верующих «О необходимости поддержания православия в Святой Земле» и «О нуждах русских богомольцев у Живоноснаго Гроба Господня».
За успешную службу о. Иоанн неоднократно награждался по духовному ведомству, в частности, в 1905 году он был удостоен ордена Святой Анны 3 степени. За год до этого, прихожане устюженского собора, с разрешения церковного начальства, поднесли ему в подарок «простой наперсный золотой крест».
В 1921 году в Устюжне рассматривалось громкое дело, которое местная газета «Устюжанин» назвала «Дело о духовенстве». На скамье подсудимых оказались семь священников, из которых трое - о. Иоанн Казанский, о. Дмитрий (Дмитрий Михайлович Ростовцев) и о. Иоанн (Иван Дометиевич Адрианов). Их обвиняли в «погромных проповедях» и хранении «контрреволюционной» переписки.
После ареста священников в их домах произвели обыск. Подвергся обыску и собор. Следователи пытались доказать, что в среде местного духовенства существовала какая-то контрреволюционная организация. Суд над священниками состоялся 15 мая 1921 года в Народном доме. Он был задуман как показательный и привлек большое количество устюжан. Дело слушал Череповецкий губревтрибунал. Общественный обвинитель, по фамилии Кабачинский, в своей речи доказал «всю гнусность и полось религии и ея служителей». Защиту представлял известный и уважаемый в городе учитель Павел Васильевич Кедринский. Активную позицию на суде занял священник Иоанн Адрианов. Его речь произвела на устюжан такое впечатление, что, забыв о страхе перед ГПУ, публика подняла в зале шум, требуя освободить подсудимых. В результате показательный процесс оказался практически проваленным. Трех священников, включая Иоанна Казанского, оправдали. Один получил полгода условно и лишь возмутителя спокойствия Ивана Адрианова приговорили к двум годам принудительных работ.
Последний протоиерей устюженского собора о. Иоанн Казанский умер и похоронен в Устюжне, предположительно, по слухам – возле соборного храма. Три его сына – Василий, Дмитрий и Иван стали известными советскими учеными в области биологии и ветеринарии.